截至2016年12月21日，FDA共批準了21個新分子實體藥物（小分子藥物&生物制品），獲批數量較去年的45個明顯下降。

 “如果我們不能保持清醒的頭腦，今天的‘熱’就會變成明天的‘冷’?！痹谙嚷曀帢I首席科學官兼研發總裁牟驊博士看來，如何認識新藥研發漫漫長路中涉及的風險，然后提出一個有效的風險管控計劃，是所有藥企都要面對的課題?！罢l能夠處理得好，誰就有可能成為贏家！”

【緣起】超過一半的新藥失手于Ⅱ期臨床，企業該怎么辦？

——邏輯一：靶點創新循序漸進

   隨著近年來大批海歸人才前仆后繼地投身于新藥事業，國內新藥發現（discovery）的水平開始逐步與國際接軌。但一個不可忽略的事實是，這群海歸科學家大多出身于研發領域，新藥項目往往從一個新靶點或者新技術開始，“這樣的產品是否真正是臨床需要的？從新藥立項到臨床還有一系列步驟，包括新藥（IND）申報，不同臨床階段的試驗方案設計等，這塊的專家還是比較缺乏的?！必钩匈Y本合伙人朱忠遠曾公開表示。

   《NatureBiotechnology》對涉及835家藥企、4451個新藥、7372種適應癥的數據進行了統計，結果顯示，一個新藥從臨床前到臨床再到上市的概率僅為10.4%，其中涉及概念性驗證（PoC）的Ⅱ期臨床試驗失敗率最高。根據塔夫茨大學藥物開發研究中心的數據，新藥從臨床Ⅱ期到Ⅲ期的分期轉換率大約在40%左右，有超過一半的新藥在Ⅱ期臨床試驗中失敗。

  “這是創新藥發展過程中的必經之路，整個行業一定要付出一些代價才有可能真正成長起來?！毖巯戮嚯x大批新藥進入中后期臨床試驗還有一段時間，但有專家毫不留情地對國內如火如荼的新藥研發澆了一盆冷水。

   記者在采訪中了解到，臨床試驗研究過程中有一個非常重要的節點——概念性驗證（PoC）。一旦藥物靶點通過PoC，基本上可以證明生物學路徑可行，研發的系統性風險大大降低。

  “要達到PoC從全球來講都是難點，目前中國企業還缺乏從早期discovery到PoC方面的經驗，尤其是創新程度比較高的藥物?！蹦豺懺鴵魏陀淈S埔首席醫學官，他坦言，和記黃埔作為國內最早試水創新藥研發的企業之一，也是從相對成熟的EGFR抑制劑和VEGFR抑制劑開始一步步增加靶點創新程度，成長到后來高風險高難度的c-Met抑制劑。

   有多位業內人士指出，國內創新藥研發才剛剛起步，處于創新初期的企業，要經過長期積累metoo、fast-follow-on等經驗后才有可能逐漸轉型到全新的創新，“創新藥的研發不是一蹴而就?！?/p>

【緣起】國內開發first-in-class“全球新”時機尚不成熟，國內藥企布局有何良策？

——邏輯二：豐富產品管線層次

  牟驊認為，當前國內公司獨立開發first-in-class藥物的時機還不成熟，即使是最頂尖的創新型企業，產品全部都是獨立運作的“全球新”也不現實，但這并不意味著不能碰“全球新”，反而提示企業要對產品管線進行合理的規劃，要注意搭配。

  以目前在創新藥領域布局最全的傳統型藥企恒瑞醫藥為例，恒瑞在新藥開發上采取了風險回報較為平衡的“快速跟進”策略，PoC成功后再進行布局，依靠后續拼項目數量和速度脫穎而出，另一方面公司還以大量仿制藥和制劑出口業務作為緩沖，并且“仿制藥+創新藥”的業務組合也滿足了多樣化的臨床需求。

  創新型藥企亦然。徐霆告訴記者，目前康寧杰瑞一方面緊追時下熱門的腫瘤免疫靶點PD-L1、CTLA4等，另一方面也與高?？蒲性核淌诮⒑献麝P系，對前沿的創新靶點有所布局。此外，公司還通過轉讓的近30個生物類似藥形成了合作開發網絡，為日后潛在的新藥合作奠定了基礎

  “單抗藥物避免同質化競爭的機會不多，蛋白類藥物短期內可能有優勢?！毙祧硎?，如長效卵泡雌激素在內“有價值但沒有企業關注”的差異化藥物也是其產品管線中的重要組成部分。

  隨著越來越多的藥企涉足新藥領域，創新藥在企業產品管線中的地位越來越重要。如何規避研發風險，把有限的資金價值最大化，成為無論是傳統型藥企還是創新型藥企面臨的共同挑戰。牟驊提出的布局思路或具有借鑒意義：對于相對成熟的靶點，采用自身力量獨自在中國市場開發，而對于創新程度較高的“全球新”藥物則積極尋求國際戰略合作。

【緣起】合作研發項目成功率更高，那么就一味“外包”嗎？自身研發能力有何作用？

——邏輯三：內外研發能力并重

  “從先聲藥業的戰略角度來看，我們不會單純尋求買斷引進first-in-class品種。風險和收益是并存的，在經驗和實力沒有達到之前，我們寧愿割讓部分利益共同開發，分攤風險?！蹦豺懻f道。

  “他山之石，可以攻玉?！边@樣的體會來自牟驊與和記黃埔醫藥科學家團隊同3家全球性跨國公司建立戰略合作的經歷。以其中之一的c-Met抑制劑為例，在意識到這是當時產品管線中創新程度最高、風險最大的新藥后，他和同事們果斷提出了合作的建議：“與大藥企合作，不僅可以解決‘巧婦難為無米之炊’的資金問題，同時利用合作方的經驗也可以把這個新藥快速向前推進?！?/p>

  隨后，牟驊提出了一整套細致的中國與國際開發路徑，也正是基于此，吸引了阿斯利康的合作，目前該藥物處于Ⅱ期臨床試驗階段?！耙粋€清晰的頭腦，一份詳細的規劃，一套完整的執行，中國企業也能做出像樣的新藥?！?/p>

  根據麥肯錫分析師對1996～2014年間超過9200種候選藥物在臨床和注冊階段的成功率統計，合作研發項目始終保持著更高的成功率。數據顯示，在1998年，合作研發藥物自Ⅰ期臨床至獲批的總通過率為32.2%，相比非合作研發藥物的11.5%有著明顯優勢。到2010年，上述概率分別下降到了12%和4.3%，但合作研發模式仍然保持著約高8%的優勢。2009到2014年間，合作研發在晚期臨床成功率的領先優勢有顯著提高。

  “當你還不確定企業早期的技術是否能夠確保產品成功時，與大藥企合作就是分散風險的一種研發方式?！弊鳛樯锱悸撐镱I域平臺型技術公司，Ambrx曾與百時美施貴寶、默克、禮來在內的多家跨國藥企在一系列項目上展開了合作。據Ambrx首席科學家田豐博士介紹，Ambrx在發展早期時自主研發與合作的比例約為3：7，等技術成熟到一定程度后，就過渡到“以開發自己的產品線為主、以合作開發為輔”的方向上，現在這一比例已經轉變為7：3。

  目前Ambrx通過項目和技術合作實現了2.5億美元以上的收入，并于2015年5月被復星醫藥、厚樸投資、光大控股、藥明康德聯合收購。

  新藥所創造的價值已經不再僅僅局限于產業鏈的下游。事實上，除了合作開發，近幾年國內新藥研發模式越來越靈活，傳統一條龍“閉門造藥”的流程逐漸被分解，取而代之的是以“VC+IP+CRO”為代表的多種商業模式接力研發。

新藥商業模式梳理

   不過在徐霆看來，一家企業要想取得長足發展，一定要培養屬于自己的研發能力?！拔艺J為企業通過自己的努力形成核心競爭力很重要，這個核心競爭力可能是你的團隊、技術，也可能是多年研發或合作積累的心得體會。理論上來說，小企業應該以創新為主導，現在資訊比較發達，你能看到的別人都能看到，如果一味地依靠外包服務，那么可能更要想清楚自己的優勢在哪里?！?/p>

【緣起】銷售收入與研發投入成正比，但國內創新藥利潤有限，該如何獲得足夠的回報來支持高研發投入？

——邏輯四：瞄準國際市場

  一位從事新藥注冊的業內人士曾向記者表示，“我經常建議做創新藥的企業，如果有錢有實力，可以考慮去美國、澳大利亞，或中國香港、中國臺灣同步申報，這些地方審批速度比大陸快很多，澳大利亞甚至還有相應的科研補貼，充分利用中美/澳審批之差做概念性驗證有助于加快臨床早期研究進度。更重要的是，這些國家和地區的醫保支付體系比較完善，創新藥上市后的利潤空間有所保障?！?/p>

  有網站曾對全球銷售額位居前列的23家大型制藥企業從2011年到2015年藥物研發（R&D）投入和藥物銷售收入進行了統計，結果顯示研發投入的復合增長率和銷售收入的復合增長率相關系數達到了0.9。換言之，銷售收入在很大程度上決定了企業的研發投入。

  根據公開數據顯示，2011-2015年中國醫藥企業每年的研發支出占銷售比行業均值為3%左右，最高者達到了9%～10%，這一數字與全球性跨國藥企約20%的研發支出相比還有很大的差距?！皻W美企業之所以敢砸這么多錢投入研發是因為利潤擺在那兒，中國創新藥支付的機制還不夠完善，這么大的投入，企業能否獲得足夠的回報來支持？”

  有專家在采訪中提出了質疑，中國市場存在的這種投入產出矛盾，成為藥企決策一個很大的考驗。尤其是依賴新藥專利引進的企業，一方面是研發風險依然很大，授權費用也是不小的開支；另一方面還要針對中國市場重新開發做臨床試驗，“企業究竟有多大概率淘到好項目，又有多大把握獲得回報？”

  “以我們這種小公司的體量，做新藥研發很可能還是要到國際市場上去獲得認可，才有足夠大產生價值的利潤空間?！毙祧f道。