2015年12月31日發布

真實、規范、完整的臨床試驗，是藥品安全性和有效性的源頭保障。如果臨床試驗數據存在問題，不僅給老百姓用藥安全帶來隱患，也嚴重影響我國醫藥產業的健康發展。7月22日以來，食品藥品監管總局開展藥物臨床試驗數據自查核查工作，11月起組織力量分兩批對真實性存在疑點的部分生物等效性試驗項目進行核查，發現有22家企業申報的24個注冊申請的臨床試驗數據存在不真實、不完整等問題。這個被稱為“史上最嚴”的臨床試驗數據核查，目前工作進展如何？核查政策有哪些？如何處理臨床試驗數據造假的行為人？對此，食品藥品監管總局副局長吳湞就藥物臨床試驗數據自查核查工作接受記者采訪。

部分臨床試驗數據存在不真實、不完整等問題

記者：為什么開展臨床試驗數據自查核查？

吳湞：藥物臨床試驗數據是判定藥品有效性和安全性的重要依據，對其數據進行核查是藥品審批上市前的法定程序。針對部分藥品注冊申請中的臨床試驗數據不真實甚至弄虛作假問題，7月22日食品藥品監管總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，全面啟動藥物臨床試驗數據自查核查工作，目的是以此為切入點，規范我國藥物臨床試驗乃至整個藥品研發工作和生產經營行為，推動醫藥行業結構調整和轉型升級，實現上市產品有效性、安全性、質量可控性達到或接近國際先進水平，更好地滿足公眾用藥需求。這也是落實國務院關于改革藥品審評審批制度的重點任務。
　　30年前，美國一些制藥企業為搶先申報仿制藥申請也曾出現過大量數據造假行為。美國藥監部門制訂了嚴厲打擊數據造假的政策，對仿制藥行業進行了徹底整頓。

　　記者：臨床試驗數據自查核查工作進展情況如何？

　　吳湞：此次藥物臨床試驗數據自查核查涉及7月22日前總局收到的1622個待審藥品注冊申請，其中新藥948個，仿制藥503個，進口藥171個。在企業自查階段，申請人要求撤回的注冊申請317個。11月起，總局組織力量分兩批對真實性存在疑點的部分生物等效性試驗項目進行核查，分別于11月11日、12月7日發布公告，對臨床試驗數據存在不真實、不完整問題的22家企業24個注冊申請，作出不予批準的處理。截止12月14日，申請人主動撤回藥品注冊申請合計727個。

　　記者：臨床試驗數據核查中發現了哪些問題？

　　吳湞：從已結束的兩批臨床試驗數據核查情況看，影響技術審評的問題主要分兩大類，一類是真實性問題，一類是規范性、完整性問題。真實性方面，主要包括編造數據、篡改數據、瞞報數據、原始數據無法溯源、試驗用藥品不真實等。例如，生物樣本分析測試使用的儀器出廠合格報告時間晚于試驗測定完成時間；試驗結果時間早于進樣時間；進行對比研究的試驗制劑和參比制劑為同一制劑；瞞報嚴重不良事件、違背試驗方案的合并用藥；關鍵儀器設備變賣、備份光盤丟失，全部數據無法溯源等。這類行為，多數具有明顯的主觀故意性，嚴重危及申報上市藥品的有效性和安全性。
　　完整性和規范性方面問題，主要是部分臨床數據缺失，不足以做出有效性和安全性的判斷；違反藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）相關規定的行為，包括試驗用藥品管理混亂、違背試驗方案操作、生物樣本分析不科學、方法學評價與樣品檢測交叉等，這些行為也影響審評機構做出藥品有效性和安全性的判斷。

臨床試驗數據造假從重處罰

　　記者：產生上述問題的原因是什么？

　　吳湞：初步分析，產生這些問題的主要原因：一是申請人沒有按照GCP相關規定履行對臨床試驗行為的監督責任。有的對臨床試驗過程不參與、不監督，有的授意或者默許臨床試驗造假。申請人委托的臨床試驗合同組織（CRO）對試驗行為沒有履行相應的監督責任，有的CRO甚至成為規避監管、弄虛作假的“教唆者”。二是臨床試驗研究者違反臨床試驗質量管理規范，有關規定沒有將試驗中的數據真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例表中，不真實填寫有關數據，甚至篡改數據。三是臨床試驗機構對臨床研究項目管理不力，對研究結果不審查、不把關。四是有的藥品監管部門對臨床試驗現場檢查流于形式。
　　臨床試驗數據不真實、不完整，有著深刻的歷史和社會原因。我國現代制藥業起步較晚，歷史上藥品嚴重短缺。改革開放以來，醫藥產業有了巨大發展，基本解決了藥品可及性問題。近十幾年來，我國采取集中藥品上市審批權限、提高國家藥品審批標準、提升藥品生產質量管理水平等措施，努力提高藥品質量，但部分藥品質量與原研產品質量療效等方面仍存在不小的差距，藥品研發基礎薄弱，臨床試驗管理監督薄弱，藥品審評力量薄弱。這些問題既有藥品行業自身發展的問題，也與整個社會對知識產權尊重不夠、對藥品臨床試驗者的勞動尊重不夠、藥品營銷領域“劣幣”驅逐“良幣”、醫療機構“以藥補醫”的社會環境有關系。

　　記者：如何處理臨床試驗數據造假的行為人？

　　吳湞：對被查出臨床數據真實性存在問題的，要立案調查，在查清事實的基礎上，分清各方責任。原則上，藥品上市申請人是藥物臨床試驗的發起者和受益者，需對注冊申報的數據承擔全部法律主體責任；藥物臨床試驗機構項目研究者和CRO是受申請人委托從事藥物臨床試驗的具體承擔者，對數據真實性、完整性等問題承擔直接責任；藥物臨床試驗機構是臨床試驗行為的管理者，屬于間接責任。具體處罰措施在總局第117號公告和第230號公告中都已經明確。
　　這里要說明的是，數據不真實屬于臨床試驗中很嚴重的問題，但在實際處理中不會一律認定為故意造假。對于已查明多個品種存在真實性問題的申請人和臨床試驗機構，對其申報或承擔的其他申報項目，原則上不予審評審批；如果申請人或臨床試驗機構自查后認為能夠保證數據真實可靠的申報項目，申請人和臨床試驗機構可以自己“舉手”申請監管部門進行現場核查。當然，如果檢查中發現仍存在真實性問題的，要從重處罰。

　　記者：自查核查的政策和措施有哪些？

　　吳湞：概括地說，一是自查糾錯從寬，被查處理從嚴。在自查階段，申請人發現數據資料存在問題主動撤回的不公布名單、不追究責任；在總局核查前撤回的，公布責任單位和責任人的名單，但不追究責任；對主動撤回的注冊申請，原批件繼續有效，申請人可以完善后重報。被核查出存在問題影響對藥品安全性、有效性和質量可控性判斷的，不予批準，公布責任單位和責任人的名單，涉嫌違法的還要依法追究責任。二是嚴懲故意造假，允許規范補正。對核查中發現的問題，要嚴格區分數據不真實和不規范、不完整兩類性質不同的問題。數據不真實問題，屬于主觀故意的，必須嚴肅查處，追究申請人、藥物臨床試驗研究者及其他負有直接管理責任的人員、CRO責任人的責任并對外公布；對真實性存疑而申請人、藥物臨床試驗機構或合同研究組織有證據證明其數據真實，經查證屬實的，不視為故意造假。對不規范行為不能作出合理解釋及數據不完整，不能作出安全性、有效性判斷的，其注冊申請不予批準；對不規范行為能夠作出合理解釋，對不完整的數據能夠進行補正，并證明其有效性安全性的，申請人可以補正后由審評中心按程序審評。對藥物臨床試驗數據造假的，不得混同不規范、不完整問題，大事化小、重事輕處；對不規范、不完整問題，要防止錯判為數據造假。三是不追求撤回數量，只看數據是否真實完整規范。對各地區、各申報企業、各醫療機構撤回多少，沒有數量要求。是否撤回由申請人、醫療機構在自查基礎上自行決定，任何單位不得強制要求申請者撤回。醫療機構要求申請者撤回的，需說明原因，并向當地省級食品藥品監管部門報告其存在真實性、完整性、規范性的具體問題。個別醫療機構以停止采購企業藥品強制要求企業撤回的做法是不可取的。

加強對臨床數據的核查要成為常態

　　記者：對《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》發布后提出的藥品上市申請是否進行自查核查？

　　吳湞：加強對臨床數據的核查要成為常態?？偩忠延?/span>12月17日發出《關于進一步加強藥物臨床試驗數據自查核查的通知》，各地食品藥品監管部門要組織對第117號公告中未列入核查名單的藥品上市申請，特別是7月22日后申報注冊的藥物臨床試驗進行數據核查，并于2016年1月底前報告核查結果。對第117號公告后的申報上市注冊申請中仍發現數據造假的申請人、藥物臨床試驗研究者及其他負有直接管理責任的人員、合同研究組織責任人要從重處理。
　　凡是待審評上市的藥品必須逐一開展臨床試驗數據現場核查?？偩炙帉徶行呐c核查中心要及時溝通進入審評程序的品種信息和核查結果，及時做出藥品審評結論；鼓勵臨床試驗工作較好的申請人主動提出數據核查，總局及時進行臨床試驗數據核查。

　　記者：對下一步加強臨床試驗管理有何考慮？

　　吳湞：臨床試驗數據核查中發現的種種問題提示我們，必須加強企業、醫療機構、CRO研發能力建設及藥監部門監管能力建設。我們將聯合相關部門，以臨床試驗管理的薄弱環節和核查發現的突出問題為切入點，開展臨床試驗培訓工作，提高臨床試驗管理和研發水平。按照我國GCP相關規定，以加強機構辦公室建設和落實主要研究者（PI）責任入手，從源頭上確保藥品研發數據科學、真實、可靠。
　　現代醫學、現代藥學是我們從西方國家學來的，應當在研發生產審評使用等方面與國際接軌，這樣我們的藥品制劑才能走向國際市場，才能成為真正意義的制藥大國。臨床研究是一個醫學院特別是大型公立醫療機構必須具備的能力，不是可有可無。藥物臨床研究是醫學科學家的科研行為，具有較高風險，且會占用醫療資源，需要有合理的報酬。既要使醫學科研人員有合理的收入，參試患者有合理的補償，又要考慮醫療機構機會成本的補償，這樣才能把臨床研究作為科學技術產業發展起來，從根本上解決臨床資源不足的矛盾。
　　我們希望藥品生產企業、藥物臨床試驗機構、CRO能夠自覺糾正臨床試驗數據不真實、不完整的問題。希望通過對極少數臨床數據造假責任人的處罰，警示和教育大多數，重建藥品研發良好的生態環境，促進制藥行業健康發展，確保公眾用藥有效安全。