問：如何認識一致性評價中質量標準的重要性？標準制定方面有哪些重點關注？

答：“標準”是衡量事物的準則，是對重復性事物或概念所做的統一規定。標準化是實現產品互換的前提。藥品的質量標準是衡量、評估、論證藥品質量，保證其臨床安全性、有效性以及質量可控性的準則，是標準化監管藥品質量的重要手段，也是仿制藥對原研藥臨床替代的質量保障措施之一。

在“質量源于設計（QbD）”的理念下，質量標準的作用非但沒有被削弱，反而愈顯其重要性。質量作為產品的內在品質是抽象的，只有通過質量標準的檢驗，才能將產品的內在質量展示出來，通過求證產品質量特征與安全有效性，以及工藝條件和參數與質量指標間關聯特性，確立“設計空間”并探求最佳參數范圍，方可在生產過程中確保產品質量。因此，質量標準作為藥品質量的終端控制手段，并非僅在藥品生產的終點放行起作用，在藥品研發整個過程中都發揮著“質量顯示器”的重要作用?！百|量源于設計、過程決定質量、檢驗揭示品質”，已成為藥品研發過程中科學的世界觀和方法論。另外，質量標準的檢驗作為藥品質量的終端控制手段，是藥品投放市場的最后一道防線。截至目前，即使建立了十分完善的過程控制體系，也沒有一家公司或某個產品可以放棄質量標準的放行檢驗，直接將產品投放市場。在國內外的藥品監管中，法定標準的質檢結果是判定其質量優劣的法定依據，質量標準在保證公眾用藥安全有效方面發揮著不可替代的作用，具有強制性和約束力。

藥品質量標準是其安全性、有效性和質量控制信息的高度體現，既包含了該藥物具體特征的針對性質控要求，也在某種程度上反映了該類藥品的普遍性質控要求，以及當前藥品質控的新理念和新要求。一則完善的質量標準，是該品種質量特征共性與個性的統一，同時也要根據藥品生產和質控中引入的新技術、新進展，以及對藥品安全性、有效性的新認識不斷提升質量標準的質控水平。一致性評價中質量標準的制定一般會基于兩種情況：一是現行版中國藥典或/和ICH（人用藥品注冊技術規定國際協調會議）成員國藥典收載了同品種標準；二是產品標準尚未收入到國內外藥典中。

對于第一種情況，要充分考慮并對比分析各標準在項目設置、分析方法及限度規定等方面的情況，綜合各方面優勢和該品種一致性評價研究的重要信息和結論，確定更為嚴謹、質控水平不低于國內外同品種標準的一致性評價質量標準。所以，研究中要體現出與國內外同品種法定標準的對比，及時跟進國內外同品種質量控制的新趨勢，確保質量與療效和原研產品一致，在雜質水平、釋藥特征、API晶型粒度等重要質量特征的控制方面達到國際水平。如采用的分析方法與藥典不同，應提供詳細的分析方法、比較研究數據與圖譜等，以充分證明所用方法的優勢、合理性與可行性。

第二種情況則需要根據一致性評價中的重要研究信息，遵循質量標準制定的一般原則，以及目前對藥品質控新的理念和基本要求，考慮制定能夠有效控制產品內在質量的質量標準。標準設計中的項目設置、分析方法選擇和限度確定等方面，要遵循質量標準建立的科學規律和規范化要求：

標準項目設置：1.參考藥品質控的一般思路和要求，設置常規項目。2.根據品種具體特點，結合CMC研究結果，確定針對性質控項目。如，產品是化學合成還是天然來源（微生物發酵、動植物提?。?，是外用、口服還是注射，是普通制劑、調釋制劑還是靶向制劑，是手性中心、順反異構、差向異構還是高分子聚合等。3.關注檢測項目的互補性、原料藥與制劑標準的關聯性，共同把控產品質量。4.跟蹤同（類）品種質控發展的國際前沿趨勢，不斷提升質控水平。5.根據研發過程的變更情況，進行相應的對比性研究，必要時調整質量控制的相關項目。

分析方法的選擇：1.常規通用檢測項目，采用藥典附錄收載的通用方法，如水分、干燥失重、脆碎度檢查等。2.選擇盡量簡便、快捷、先進的分析方法。如對于組分單一、純度較高的抗生素，盡量采用理化方法測定其含量，少用微生物檢定法。3.檢測方法首選測定原理為業內常用的藥典方法。如含量測定或有關物質檢測方法多用高效液相色譜法（HPLC）或薄層層析法（TLC），基本不推薦使用藥典尚未引進的極譜法或流動注射分析法等。4.考慮不同分析原理檢測方法的互補性。如鹽酸伐昔洛韋，采用3種類型的檢測方法共同監控不同特點的雜質，TLC法檢測中間體E、副產物F和G，HPLC梯度洗脫法檢測雜質A、C、D等7個特定雜質和非特定雜質，手性HPLC（冠醚手性柱）檢測鳥嘌呤、阿昔洛韋及其雜質A及右旋異構體。5.針對標準項目的不同特點，選擇適宜的檢測方法。如鑒別是用理化或生物學的方法證明已知藥品的真偽，而不是對未知物進行結構的確證。一般考慮不同原理的方法組合，如化學法或/和光譜法＋色譜法＋鹽基或酸根鑒別，綜合判定產品屬性。雜質檢查則要針對雜質多樣性和微量性的特點，選用專屬性強、靈敏度高、準確性好并具有分離分析特點的色譜方法。如HPLC、GC（氣相色譜法）等。而含量測定則在鑒別項保證了標準專屬性、有關物質檢查保障了雜質控制的前提下，考慮準確性、穩定性和可重復性好的定量方法。

標準限度的確定：1.基于對藥品安全性和有效性的考慮。2.藥典同類品種標準的考慮。3.與原研產品的質量對比。4.用于安全性評價研究和臨床研究用樣品的試驗數據。5.加速試驗和長期試驗的穩定性研究結果。6.生產工藝、分析方法可能波動的合理范圍。(作者系北京培優創新醫藥生物科技有限公司科學總監、首席咨詢師）